Elle travaille de 1946 à 1948 comme assistante dans le département publicité de la Remington-Rand, puis devient hôtesse de l’air de la Pan American World Airways de 1949 à 1950, elle a voyagé à travers l’Europe, l’Afrique et l’Asie. L’un de ses vols est devenu le dernier vol autorisé en Tchécoslovaquie jusqu’à la chute du rideau de fer. Sur un autre de ses vols, Mary a escorté un enfant orphelin de quatre ans, le tenant dans ses bras, sur les marches de l’avion, en attendant la venue de sa mère adoptive, une scène qui a été télévisée.

De 1956 à 1970, Mary Higgins Clark écrit des scripts pour la radio. Puis, en mettant en gage sa bague de mariage pour obtenir un prêt de 5000$, elle co-fonde « Aerial Communications » et en devient vice-présidente pendant dix ans. En 1980, elle préside sa propre société, la D.J. Clark Entreprises.

Dès 1969, elle fait paraître son premier livre, Le Roman de George et Martha (Aspire to the Heavens), une biographie romancée de George Washington destinée à la jeunesse, qui n’a aucun succès ; elle en publiera une version « révisitée » en 2000 sous le titre Mount Vernon Love Story, enrichissant la description des relations entre le célèbre homme politique et son épouse. En 1971, elle s’inscrit à l’université Fordham au Lincoln Center for the Performing Arts et obtient en 1979 un Bachelor of Arts (licence) option philosophie.

En 1975, elle décide d’essayer un autre genre, le suspense. Son premier roman, La Maison du guet (Where Are the Children?), récit d’une mère accusée d’avoir assassiné ses deux premiers enfants, devient très vite un best-seller.

En 1977, elle se fait découvrir en France avec La Nuit du renard auquel est décerné le grand prix de littérature policière. Les Éditions Albin Michel inaugurent avec ce roman la collection Spécial Suspense qui compte aujourd’hui 22 de ses 26 romans. Le succès accompagne tous ses titres, même si avec Un cri dans la nuit (A Cry in the Night), Higgins Clark ne fait que « calquer son intrigue sur celle de l’excellent Rebecca de Daphné du Maurier ». À partir de son cinquième roman, Le Démon du passé (Stillwatch), elle a recours à «de nombreux ingrédients destinés à faire palpiter les âmes sensibles : coups de téléphone mystérieux, maison en flammes, tueurs sadiques et fou mystique en liberté, tendre romance entre l’héroïne et son sauveur, et bien sûr une bonne dose de mystère. Pourtant la mayonnaise a un peu de mal à prendre, comme si les ficelles du métier ne pouvaient que gâcher la sincérité du récit». En fait, «l’atmosphère d’angoisse qu’elle excelle à créer devient sa marque de fabrique, mais peu à peu un côté artificiel, sentimental et mondain tend fâcheusement à se développer dans son œuvre».

La résilience des femmes face aux épreuves, est un thème traversant ses œuvres, résilience dont elle a fait preuve dans sa vie, notamment quand elle s’est trouvée veuve avec la charge de cinq enfants après le décès de son époux en 1964.